近日奇点财富，脂肪肝药物研发取得新进展。
8月15日，诺和诺德公司宣布，其“减肥神药”司美格鲁肽获批新适应证。经美国食品药品监督管理局（FDA）批准，在控制饮食和增加体力活动的基础上，该药可用于治疗代谢相关脂肪性肝炎（英文缩写为MASH）。
脂肪肝已取代病毒性肝炎，成为我国第一大慢性肝病。中华医学会肝病学分会发布的《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）》（以下简称《指南》）指出，全球超30%的人患有脂肪肝。另有研究预计，到2030年，我国脂肪肝患者人数将超3亿。
首款治疗脂肪肝的减肥药
脂肪肝，包括单纯性脂肪肝、MASH，以及后续可能发生的肝纤维化和肝硬化。单纯性脂肪肝通常是脂肪堆积导致，病情较轻；MASH则是肝细胞被脂肪“撑坏”，引起炎症。“持续炎症将会刺激肝脏，造成损伤。长期肝脏损伤还可能引发。”南京大学医学院附属鼓楼医院感染性疾病科主任李婕告诉《中国新闻周刊》。
为什么减肥药能治疗MASH？“司美格鲁肽作为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，就像一把钥匙，能打开体内GLP-1受体这把‘锁’，从而改善代谢。”同济大学医学院肥胖症研究所所长曲伸解释，该类药具有减重、抗炎、改善胰岛素敏感性下降等作用，能减少肝脏脂肪堆积、缓解炎症和纤维化进展。
诺和诺德官网显示，FDA此次加速批准司美格鲁肽的新适应证，主要基于该药物Ⅲ期临床试验第一阶段的结果。该试验是一项为期240周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共计划纳入1200名受试者，分两个阶段。
第一阶段数据显示，第72周时，司美格鲁肽组有36.8%的患者，实现了肝纤维化改善且脂肪性肝炎未恶化；62.9%的患者实现脂肪性肝炎缓解且肝纤维化未恶化。安慰剂组分别为22.4%和34.3%。这意味着，相较于安慰剂，司美格鲁肽可以改善肝纤维化和脂肪性肝炎。该试验第二阶段将验证长期临床效果，结果预计2029年公布。
“第一阶段数据反映了司美格鲁肽治疗MASH的疗效和安全性，具有里程碑意义。”医学院附属仁济医院消化科主任医师茅益民强调，但第二阶段的结果更为关键，需确认该药能否降低肝脏相关临床事件的风险，例如使用司美格鲁肽后，能否降低肝硬化、肝癌等的发生率，并最终降低肝病死亡的风险。
“此外，减重领域研究表明，停用司美格鲁肽后可能体重反弹。由此延伸到脂肪肝领域，伴有肥胖的脂肪肝患者，停药后其肝脏获益能否持续，是否会因体重反弹导致肝脏病变回复到治疗前的水平甚至加重，仍需进一步评估。”茅益民认为，若司美格鲁肽第二阶段的试验结果未达预期，学术界和监管机构可能会重新审视该药的临床价值，不排除监管机构最终取消MASH适应证的可能性。
“新药研发的坟墓”奇点财富
MASH药物的研发，并非易事。茅益民指出，就肝脏病变而言，单纯性脂肪肝的进展较为缓慢，通常无需药物治疗。但若发展到MASH，其进展为肝硬化、肝癌的风险将增大。因此，脂肪肝领域的药物研发，主要针对MASH的治疗。
去年3月，美国药企新泰医药（Madrigal Pharmaceuticals）的甲状腺激素受体-β选择性激动剂瑞美替罗经FDA批准上市，用于治疗伴有明显肝纤维化的MASH患者，成为40余年来全球首款治疗脂肪肝的药物。司美格鲁肽是第二款获批药物，也是全球首款用于MASH的减重药。在国内，暂无脂肪肝治疗药物获批。
此前，全球多款MASH药物因临床试验未达关键疗效、安全性问题等折戟，包括诺华公司、吉利德科学公司等研发的药物和Intercept Pharmaceuticals公司的奥贝胆酸等。其中，奥贝胆酸曾是最有希望获批的MASH新药，虽然试验证实可改善肝纤维化，但最终因瘙痒和血脂紊乱等影响获批。
多位专家指出，MASH诊断带来的挑战也是药物研发失败的原因之一。茅益民表示，约30%的MASH患者可能发展为肝硬化。然而，部分临床试验选择患者时，未能精准筛选有进展风险的人群。这可能导致即便药物有效，也无法在试验中体现。
茅益民表示，目前，无创诊断仅能大致评估肝纤维化程度，无法精准识别哪些MASH患者有疾病进展风险。曲伸指出，国际公认的MASH诊断“金标准”是肝穿刺活组织检查术，但因有创，患者接受度和依从性较低，导致临床试验筛选符合要求的患者较为困难。
因研发难度大，MASH赛道常被称为“新药研发的坟墓”。然而，其药物临床需求巨大。咨询机构弗若斯特沙利文预计，2030年全球MASH患病人群将达4.9亿人，相关药物市场规模有望达到322亿美元。
“MASH药物研发周期长、失败率高，但全球研发热情依然高涨。”李婕指出，当前研发主要围绕改善代谢、抗炎和抗纤维化等维度。其中，最受关注的是GLP-1类药物，双靶点药物在研的有GLP-1/GIP双受体激动剂，如礼来公司的替尔泊肽，MASH治疗中，同时作用两种激素的受体，减重和改善代谢的效果更强，而GLP-1/GCG双受体激动剂，则能够增加能量消耗，帮助减少肝脏脂肪。多靶点药物也在探索中。
李婕表示，此外，还有药企针对“代谢因子”进行药物研发，“代谢因子”不仅能调节糖脂代谢、改善胰岛素敏感性，还对减轻炎症和纤维化有帮助。
今年7月，新泰医药还购入了石药集团口服小分子GLP-1类药物SYH2086在全球开发、生产及商业化的独家权益，交易总价最高可达20.75亿美元，探索瑞美替罗和GLP-1药物联用的效果。
茅益民指出，目前，药物研发过程中，单药失败案例众多，因此，有学者提出了联合治疗策略，通过多靶点新药，或不同靶点新药联用提升治疗效果。但他也强调，何种方案有效、能否实现“1+1＞2”的效果，现在还难以判断，仍需进一步研究和临床验证。
未解的发病机制
MASH新药研发为何如此困难？多位受访专家指出，核心在于脂肪肝致病因素复杂，发病机制尚未明确。
茅益民表示，虽然脂肪肝病变在肝脏，却常伴有一系列肝外并发症，如肥胖、糖尿病、高血压、高血脂等代谢综合征。其中，糖尿病与脂肪肝的关系犹如“鸡”和“蛋”，孰因孰果尚无定论。“此外，脂肪肝还与动脉硬化、甲状腺功能减退等密切相关。”
李婕表示，脂肪肝病程隐匿，患者早期通常无明显症状，发现时肝脏可能已有炎症或纤维化。“脂肪肝的疾病进展并非线性。部分患者虽然程度较轻，但仍可能较早出现肝纤维化甚至肝硬化。”南月敏是《指南》的通讯作者和执笔者之一，也是河北医科大学第三医院中西医结合肝病科主任。她指出，MASH患者异质性较大，致病因素多样，发病机制涉及遗传易感性、胰岛素敏感性下降、炎症反应等，至今未完全明确。
这也意味着MASH药物的作用机制尚存争议。药物研发难也制约着临床治疗。目前，脂肪肝的治疗主要包括生活方式干预、药物及手术三种方式。李婕表示，尽管全球已有MASH治疗药物获批，但选择范围有限。大部分患者仍需靠饮食控制、运动减重等生活方式干预。许多患者难以长期坚持，导致疗效不佳。
“国内尚无MASH治疗药物获批，因此药物治疗以控制肝外并发症为主，而非针对肝脏本身的病变。例如对伴有高血压的患者使用降压药，而存在动脉硬化迹象、有心脑血管疾病风险的患者可能使用他汀类药物。”茅益民表示，手术方面，如代谢手术通常用于病情较严重的肥胖患者，并非人人适合。
李婕强调，MASH常伴随多种疾病，同时管理多种疾病也给医患双方带来挑战。不少人误以为“脂肪肝没啥大事”。这种认知误区，加之疾病发现难、诊断难、患者坚持难、治疗选择少，构成了当前MASH诊疗的主要难点。
今年7月，《柳叶刀》发布的《全球肝癌防治策略和行动计划》指出，肥胖和糖尿病加速了脂肪肝发展为MASH。数据显示，到2050年，MASH相关肝癌病例占所有肝癌病例的比例将增至11%，增幅高达35%。南月敏强调，脂肪肝是我国最常见的慢性进展性肝病，亟须加强筛查与防治。她呼吁，建立肝病科、消化科、内分泌科等多学科协作体系，为患者提供全面、精准的治疗方案。此外，还应进一步加强临床与基础研究融合，推动更便捷诊断工具和更安全有效药物的研发。
作者：梁小燕
编辑：杜玮
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